腫瘤免疫治療，胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽要怎么選？

　　王寶成 教授 濟南軍區總醫院

　　目前臨床抗腫瘤治療過程中，無論是全身化療、局部放射治療、手術或是姑息治療，常�？梢姷叫叵匐牡纳碛啊Ｋ�作為非特異性免疫治療藥物的代表，常常給抗腫瘤治療帶來意想不到的結果。實際上目前市面上胸腺肽類藥物有多種，不同胸腺肽類藥物帶來的臨床效果差異頗大，那么同樣是胸腺肽類，這樣的差異是如何產生的?胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽，這幾類產品該如何區分，臨床應用時又該如何選擇?就此，腫瘤資訊采訪了CSCO免疫專委會主委，免疫學專家王寶成教授，為我們全面闡述胸腺肽類藥物的來源、差異及臨床使用情況。

　　問：近些年腫瘤免疫治療的發展可謂如火如荼，在您的倡導下，非特異性免疫治療藥物也逐步回到大家的視野中。作為其中之一的胸腺肽類藥物，常見的有哪幾種類型?他們之間是否存在什么聯系?在臨床療效、副反應方面又有什么樣的差異呢?

　　答：首先我們了解一下胸腺肽類藥物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而來，胸腺對于哺乳動物的免疫功能、發育至關重要，特別是細胞免疫，T淋巴細胞的分化、成熟往往在抗腫瘤、抗病毒免疫過程當中起到關鍵的作用。胸腺在胎兒階段開始迅速生長，直到性成熟階段，達到高峰，之后開始脂肪化、萎縮、甚至鈣化，因此老年人胸腺的功能明顯減退，這也是老年人和青少年惡性腫瘤的發病率相差甚遠的主要原因之一。

　　上世紀40年代，人類成功將胸腺肽從大型哺乳動物體內提取分離出來，胸腺肽的種屬差異較小，因此動物體中粗提到的胸腺肽在臨床上也有一定的作用。但胸腺肽是一種混合物，成分未明，作用機制不清，因此在臨床上應用時還是有一定的限制。隨著科技進步，60年代，科學家發現了胸腺中真正發揮免疫功能的物質，稱為胸腺肽組分5(簡稱TF5)，在此基礎上進一步分離純化了兩類物質，一類是胸腺生成素II，另一類是胸腺肽α1。胸腺生成素II中有一個5個氨基酸組成的小肽段，這一片段結構清楚，制成的藥物稱為胸腺五肽。胸腺肽α1的化學結構和空間結構明確(由28個氨基酸組成)，市場上與人體胸腺肽α1完全一致的藥物稱為胸腺法新。目前臨床常見的胸腺肽類藥物就是這三種——胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新。

　　問：剛剛您提到的幾種胸腺肽類制劑，名稱相似，但本質完全不同，聽起來很容易混淆。作為與人體天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新，可否請您談談它在臨床上的應用歷史，以及目前臨床治療中的應用情況

　　答：胸腺肽α1，是從前面提到的胸腺肽組分5(簡稱TF5)中提取純化出來的，由28個氨基酸組成。胸腺法新，是一種化學合成藥物，與人體天然的胸腺肽α1在化學結構和空間結構均一致，從而保證了其生物活性與人體天然胸腺肽α1完全一致。也就是說，胸腺法新可以在T細胞的形成，包括從干細胞轉化為T細胞，T細胞的進一步分化成熟，到成熟后發揮抗病毒、抗腫瘤活性，這整個過程中發揮作用。同時，它還具有免疫調節作用，因此，胸腺法新是目前臨床中應用最廣泛、依據最強的藥品。

　　此外，剛剛提到的胸腺五肽為代表的藥物，是與胸腺法新完全不同的。它是從胸腺生成素II的一個短肽人工合成而來，結構清晰，作用與腺生成素基本一致，也就是說，對胸腺的成熟可以發揮作用，但是對T細胞的各個階段是否能發揮作用，缺乏進一步的了解。在臨床應用方面，雖然也應用在抗病毒、抗感染、抗腫瘤等方面，但其實胸腺五肽和胸腺法新的作用機制、作用強度、用法都完全不同。這些不同，希望大家都需要有一個正確的理解。

　　問：在最新版的國家衛計委《原發性肝癌診療規范(2017版)》中明確提出胸腺法新是免疫治療藥物之一，而沒有提及其它胸腺肽類制劑， 您如何看待這一差別?如何看待胸腺法新的未來應用?

　　答：2017年原發性肝癌診療規范只列了胸腺法新，沒有提及其它胸腺肽。其實早在2011年，當時的國家衛生部出版的肝癌診療規范中，也提到了胸腺法新這個藥物在肝癌診療中的作用。究其原因，主要有以下幾點：首先，國家衛計委肝癌診療規范委員會，是由國家最權威的一批專家組成，入選的每一句話都需要大量依據，胸腺肽a1，也就是胸腺法新，結構清楚、作用明確，目前已被較多高級別臨床研究結果證實，它完全符合具有大規模的高等級的循證醫學的證據的要求。而其它胸腺肽類，盡管臨床上也具備一定的抗病毒、抗腫瘤的作用，但缺乏有力的臨床研究結果支持。其二，胸腺法新在作用機制、作用原理和臨床作用特點上，都展現出與其它胸腺肽類的不同。胸腺法新的半衰期將近2小時，每周2-3次的使用即可保障所需的血藥濃度，而胸腺五肽半衰期只有40秒，臨床上需要每天給藥都不一定能保證所需的血藥濃度。因此之所以胸腺法新在指南中出現而其它的未出現，衛計委是考核了作用機制、作用原理、臨床數據等方方面面后，將其列入的。其實，胸腺法新也被多個抗感染、淋巴瘤診療等方面的指南和共識列入，在此就不再贅述。作用機制、作用原理、臨床數據

　　問：在您臨床診治的腫瘤病例中,是否有特別有意義的胸腺肽類藥物使用病例可以分享一下?

　　答：我確實有很多年的應用經驗，其中有兩個印象比較深刻的病例和大家分享。一個是從基層醫院轉過來的晚期的原發性肝癌患者。該患者失去手術指征，并在基層醫院開始口服索拉菲尼靶向治療。然而，治療一段時間后，患者的肝功能、乙肝病毒的拷貝數以及肝癌的狀況，都出現了明顯的惡化，因而轉到我們醫院。入院后我們就給這個患者請了消化科以及傳染病專家會診，考慮原因是抗腫瘤治療導致乙肝病毒的激化，肝炎爆發且藥物毒副反應出現，促使肝癌進展。我們給予了抗病毒治療，包括干擾素，包括核肝類藥物—拉米夫定，結果效果一般。進一步會診后，聯合應用了胸腺法新治療。一段時間以后，患者病情很快控制。而且我們感到比較欣慰的是這個患者一直比較好的生存了一年多，由于肝癌的進一步發展病故了。從這例患者治療中我們發現，原發性肝癌的抗病毒和抗腫瘤治療中，聯合胸腺法新治療效果會更加好。

　　第二個病例是一位老年肝癌患者，也是晚期原發性肝癌，患者不能耐受靶向藥物的毒副反應，比如皮疹、高血壓等，故而停止抗腫瘤治療。很快病情進展，我們聯合大劑量的胸腺法新(1.6毫克，每周注射三次，甚至四次，基本上隔日一次注射)，經過半年多的治療，病情控制，患者總生存期達到了三年。因此，在合適的時機，選擇合適的病人，選取合適的藥物，可以讓患者最大獲益。

　　胸腺法新是一個擁有幾十年歷史的老藥，但臨床上應用我們持續關注。其實胸腺法新的免疫調節作用，還有很多可以深挖的方面。因為從原理上來說，胸腺法新是全程地從參與T細胞的生長、分化、成熟、以及調節，同時還可以促進MHC的表達，促進T細胞對腫瘤細胞的識別，促進抗原提成作用。這些方面，都是目前最火熱的免疫檢查點抑制劑以以及細胞免疫過繼治療(CAR-T)非常需要補充的方面。我們發現，免疫檢查點抑制劑和細胞免疫過繼治療中，若沒有相應的微環境，比如處于免疫荒漠型的微環境中，沒有相應的T細胞作基礎，即使使用最新的治療方法，療效也是不理想的。對于一些熱腫瘤，也就是局部浸潤了大量的T細胞的淋巴腫瘤的患者，使用了PD1/PDL1抑制劑，或者CTLA4聯合治療，往往效果比較理想。而胸腺法新可通過促進T細胞的分化、成熟過程，促使它改變腫瘤微環境，進而提高上述免疫治療的療效。我們期待進一步的深入探討，得到臨床上的病例和數據。

　　(客戶宣傳稿件，圖文均由客戶提供，僅供參考)