血液生態研究可解析系統性疾病

　　近日，中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)教授程濤和研究員王洪應邀在《科學中國·生命科學》上發表觀點論文，系統闡釋了“血液生態”這一概念，并深入探討了血液生態研究新范式在系統性疾病研究中的應用前景。

　　什么是血液生態?為何要提出血液生態這個概念?它有哪些應用前景?記者采訪了有關專家。

　　研究疾病避免“盲人摸象”

　　了解血液生態之前，得先搞清楚血液本身。

　　血液流經全身，與各組織器官中數以萬億計的細胞時刻進行著能量物質交換，被視為臨床審視健康與疾病狀態最為重要的窗口。血液中富含大量細胞成分和非細胞成分，包括T細胞、B細胞、NK細胞等免疫細胞，以及紅細胞、血小板、造血干細胞等細胞成分，還有趨化因子、細胞因子及代謝成分等血漿中的各種蛋白質。

　　“血液中的細胞和非細胞成分彼此間密切互作，相互調控，形成復雜的生態調控網絡，以維持機體的生理平衡。血液生態描述的就是血液中這些互相作用的現象。”王洪介紹，“血液生態研究就是解析血液中的生物學成分以及成分之間互作關系的研究，是一種新的研究范式。”

　　血液生態概念的提出，很大程度上受到環境生態概念的影響。眾所周知，環境生態需要維持一種平衡。這種平衡一旦被打破，就可能引發自然災害等嚴重后果。與之相似，血液生態中的細胞成分和非細胞成分在正常生理情況下，也維持著一種平衡。一旦這種平衡被破壞，往往會導致疾病的發生。

　　一個典型案例就是異基因造血干細胞移植。將健康供者的造血干細胞注入受者體內，這個過程其實就是重塑受者血液生態的過程。“由于供者的血液與受者不同，所以造血干細胞移植容易引起移植物抗宿主病或感染，甚至會誘發死亡。這就是血液生態平衡被嚴重破壞導致的。”王洪解釋。

　　傳統研究思維習慣于從一個“點”出發研究疾病，比如僅聚焦某個基因、某個蛋白或某個代謝物等開展研究。“我們如果要研究T細胞，就會假設T細胞在引發移植物抗宿主病中起重要作用;如果研究其他細胞，則會假設其他細胞在疾病機制中占主導作用。這就像‘盲人摸象’，只能看到局部的一個點。”王洪說，這種研究視角容易導致偏向性，不利于全面認識疾病。

　　血液生態研究范式主張從整個“面”出發研究疾病。它體現的是系統性思維，強調組成血液生態各個要素的關聯性、動態性、整體性，能同時從分子層面和成分層面對一個疾病進行全面解析，進而“揪出”破壞血液生態平衡的“搗蛋鬼”。“我們不預設血液系統中哪個要素重要，而是先把血液中的各個成分都解析出來，然后對比生理情況和病理情況，看看哪一個要素遭到了破壞。這些要素可能就是引起疾病的重要因素。”王洪說。

　　生物信息學方法提供“利器”

　　血液生態所倡導的系統性理念由來已久。王洪介紹，在沒有提出血液生態概念之前，生物學家就已經意識到，人體是非常復雜的生物系統，各種疾病的產生并不是單個因素驅動，而是多種因素共同作用誘發的結果。

　　在這種系統性思維引導下，程濤帶領團隊開展了細胞生態研究。“單細胞測序技術的發展和應用，幫助我們解析血液中細胞成分及各細胞成分之間的相互作用，革新了我們對血液中各個細胞之間作用機制的認識。”程濤說。

　　隨著技術進一步發展，對非細胞成分及其相互作用的解析也逐漸成為可能。王洪介紹，最近十幾年來，各種生物醫學前沿技術取得重大突破，特別是質譜技術等各類組學技術的應用，讓他們得以高效地大規模解析血液中的蛋白成分和代謝成分。

　　工欲善其事，必先利其器。隨著深度學習、大模型等生物信息學方法日趨成熟，血液生態研究者擁有了同時解析細胞和非細胞成分的有力“武器”。王洪解釋道：“利用生物信息學方法，我們仿佛擁有了‘上帝視角’，能夠全面觀察血液生態。每個細胞和非細胞成分就像是生活在大地上的獨立個體，我們能夠觀察它們相互交流的動態和模式。這種視角有利于我們全面地認識血液系統，并研究它對機體產生的影響。”

　　新概念由此應運而生。2017年，程濤率先倡議啟動血細胞分子圖譜研究計劃，這標志著血液生態研究的開啟。2020年，在國家自然科學基金委員會主辦的第272期“雙清論壇”上，程濤首次公開提出血液生態的理念，并于2021年在《中華血液學雜志》上闡釋了相關理念。

　　一手高舉理念大旗，一手緊握技術利器，血液生態研究者不斷開疆拓土。

　　有望挖掘未知診療靶點

　　血液生態研究有望解決哪些臨床問題?“研究團隊目前比較關注的是造血干細胞移植領域。我們將利用血液生態研究這一范式，解決造血干細胞移植機理、診斷、治療方面的臨床問題。”王洪透露，目前團隊在移植物抗宿主病研究方面已取得一些可喜的成果。如果能精準鎖定移植物抗宿主病的生物標志物及治療靶點，就可以基于這些標志物開發檢測試劑盒，預測哪些接受造血干細胞移植的患者可能會發生移植物抗宿主病，從而提前干預。同時，他們還將基于新靶點開發精準治療方案。

　　“不僅是血液病，血液生態研究還可以用于各種系統性疾病的機制研究、診斷分析以及治療方案。比如腫瘤、免疫性疾病等，都可以納入血液生態研究范疇。”程濤說。

　　從疾病的機制分析，到提供診斷方法，從治療方案設計，到不良臨床事件預測，血液生態分析都能貢獻一份力量。王洪介紹，以非細胞成分解析為例，目前，臨床上用于疾病診斷的生物學指標大部分都是非細胞成分，比如血漿中的蛋白質標志物或代謝成分。在血液生態研究的引導下，如果能在非細胞解析方面取得重大突破，臨床上那些目前沒有精準診斷指標的疾病，可能就會有對應的指標。

　　“這意味著很多疾病有望早期被診斷出來，有助于人們找到精準的治療靶點。”王洪說，“比如艾滋病、乙肝等還沒有特效藥的疾病，有望通過血液生態研究找到精準干預靶點。”

　　目前，國內外已經有不少團隊利用血液生態研究新范式挖掘和研究不同的生物學問題。程濤認為，血液生態提出以系統觀念認識各種疾病，對全面解析病理機制、精準挖掘診療靶點具有重要意義。

　　與此同時，開展血液生態研究仍存在局限。王洪坦言，因為需要解析大量血液成分，目前血液生態研究成本還比較高。一般的研究平臺如果缺乏相應的前沿技術和資源，開展這項研究工作就存在一定難度。

　　下一步，中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)將圍繞血液生態研究部署兩方面工作。“一方面我們要在技術上繼續攻關，降低解析血液生態的成本，同時要開發出更先進的技術，提高解析效率。另一方面是要推動研究范式在其他系統疾病中應用，運用取得的成果改善相關疾病的臨床診斷和治療手段。”程濤說。